一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助放射治疗

荷兰医学核查深入研究员的 van Zeijl 近期对眼部癌的（一新）基本动态小儿人顺利进行了系统对综述，文章登载在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人至死于眼部癌，其出生不下仍逐年增加，以外 IIa-c 期和 III 期症锥形的 5 年求几不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症锥形的 1 年求几不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期症锥形，治疗仍是小儿人的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用治疗都很难实质性提低求几不下，必须借助基本动态小儿人手段。

系统对靶向小儿人和免疫对疗法已被断定有效，深入研究者参考资料了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可摘除眼部癌的之外 II/III 期医学实验，以指标（一新）基本动态小儿人对低风险眼部癌的。

基本动态小儿人

基本动态小儿人的医学实验主要集之中在转移病变 ≥ 1.0 mm 且 10 年求几不下 ≤ 50% 的 III 期术后的症锥形，部分医学实验针对低风险 II 期症锥形或 IV 期症锥形。小儿人方法以外化时学疗法、免疫对小儿人、类似物、疫苗接种、抑制 CTLA-4 小儿原体、抑制 PD-1 小儿原体、BRAF 和 MEK 用药（参考图 1）。

图 1 眼部癌系统对小儿人的的发展

1． 化时学疗法

尽管加成不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是乳腺癌眼部癌的标准小儿人拟议，之中位求生存为 5.6～11 年底。由于既往深入研究样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待实质性深入研究。

2． 免疫对小儿人

免疫对疗法是通过介导症锥形免疫对系统对、增强免疫对其所答来对抑制帕金森氏症，其所用前景极佳。由于眼部癌是免疫对原性最强的帕金森氏症之一，近数十年该层面深入研究广泛， 1995 年类似物 a（IFNa）被核准用以基本动态小儿人，2011 年开始免疫对检查点用药逐渐蓬勃发展，这些免疫对疗法有更低的加成不下、更长的无小儿求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 类似物

IFNa 小儿人中期眼部癌的精准度未有得到断定，FDA 核准 IFNa 用以基本动态小儿人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相对较 实验（RCT），该实验看出低用药 IFNa 必须延展无开刀求生存（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对比较大（n = 280）且深入研究看出用药毒性很强。之后的 RCTs 和其他深入研究都未能断定 IFNa 能延展远期无转移求生存（DMFS）和 OS。

该用药共存引起争议的另一个可能就是其严重的毒性功用严重下降了症锥形的求生存质量。未来深入研究其所致力于识别受益于 IFN 小儿人的亚组年轻人，以防止无获益年轻人接受防止的小儿人。以外推断出水溶性（IFN-a-2b）确实能延展 IIb/III-N1 期和息肉标准型症锥形的 RFS 和 DMFS。

备注 1 正在顺利进行或已已完成的低风险眼部癌基本动态小儿人的 III 期医学实验

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b相对较掩蔽性深入研究起点OS, RFS, QoL, 毒性静止锥形态R已完成小时20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹类用药

相对较1年低用药重组IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒性

静止锥形态

C

已完成小时

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

执行

3 年伊匹类用药

相对较

CPA

起点

OS, RFS, QoL, 毒性

静止锥形态

F

已完成小时

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母类用药

相对较

1 年低用药重组 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒性

静止锥形态

R

已完成小时

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

执行

1 年帕母类用药

相对较

CPA

起点

OS, RFS

静止锥形态

R

已完成小时

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹类用药和CPA给定纳武类用药

相对较

1 年纳武类用药和CPA给定伊匹类用药

起点

OS, RFS

静止锥形态

C

已完成小时

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

相对较

CPA

起点

OS, RFS, QoL, 安全性

静止锥形态

C

已完成小时

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

执行

1 年约拉菲尼或曲美替尼

相对较

CPA

起点

OS, RFS, 安全性

静止锥形态

C

已完成小时

2018

请注意

R-招募，C-关闭，F-已完成，PEG-水溶性化时，IFN-类似物，

OS-总求生存，RFS-无开刀求生存，QoL-求生存小儿人

2) 疫苗接种

眼部癌疫苗接种可正向经常性的免疫对加成以制止转移。眼部癌线粒体备注约类似的之外复合物，最理想的疫苗接种是能都有所有之外复合物外复合物递呈线粒体（APC）识别并正向前提的免疫对其所答。20世纪复合物异质性和正向的免疫对依赖性相对较弱，此时疫苗接种可能更好地起着功用。

透过自体线粒体归因于的疫苗接种是迥然不同的个体化时小儿人，但提纯这些疫苗接种花费很长，这给同种当是疫苗接种的其所用遗留了空间。既往医学实验看出以外的同种当是疫苗接种的欠佳，有些甚至可能有害物质，而自体疫苗接种前景极佳，2014 年 Wilgenhof 等透过自体树突锥形线粒体（DC）小儿人 III/IV 期术后症锥形，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 症锥形无小儿求生存且大约 50% 的症锥形活过。

3) 抑制 CTLA-4 小儿原体

线粒体毒性 T 线粒体之外复合物 4（CTLA-4）是免疫对检查点抗原用药，CTLA-4 为基础 APC 能依赖性 T 线粒体动态，进而削弱症锥形自身的免疫对加成。伊匹类用药可以依赖性 CTLA-4 功用，促进 T 线粒体色氨酸时和凋亡。医学医生所需警惕伊匹类用药的病症，最少用的不良加成以外头痛、肠癌、自主神经系统对副产物（如垂体机能升高、甲锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲劳。

2010～2011 年两项测试者 III 期 RCTs 均看出伊匹类用药显著提低 III-IV 期症锥形之中位 OS，28.5% 的症锥形疾小儿得到了高度集中。因此欧洲药剂管理局（EMA）于 2011 年核准伊匹类用药用以 III 和 IV 期不可摘除眼部癌症锥形的小儿人。以外有数项医学实验仍在顺利进行，以深入研究不同用药伊匹类用药针对不同再行症锥形的。

4) 抑制 PD-1 小儿原体

更进一步至死亡抗原-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是线粒体备注面的 T 线粒体共依赖性抗原。正常组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 为基础后必须依赖性不必要的免疫对其所答，保有免疫对耐受。眼部癌线粒体备注约 PD-L1 必须依赖性 T 线粒体色氨酸时和凋亡，抑制 PD-1 小儿原体必须依赖性这一功用。

相对伊匹类用药，抑制 PD-1 小儿原体的病症较少发生但毒性极其，主要的病症以外头痛、肠癌、肝炎甚至败血症、荷尔蒙疾小儿、肾炎、肾动态升高以及瘙痒、瘙痒症等眼部毒性加成。

2015 年 EMA 核准抑制 PD-1 小儿原体纳武类用药和帕母类用药用以小儿人不可摘除的 IIIc 和 IV 期眼部癌，同年 FDA 核准重新组建其所用纳武类用药和伊匹类用药小儿人中期眼部癌。深入研究断定纳武类用药显著提低 BRAF 野生标准型症锥形的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项之外医学实验比较抑制 PD-1 小儿原体与抑制 CTLA-4 小儿原体或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 小儿原体用以可摘除中期眼部癌症锥形的，以外实验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 用药

约 50% 的眼部癌症锥形共存 BRAF 基因型，基因型与日照有关。介导的糖类还原酶 BRAF 通过介导丝裂原色氨酸时色氨酸（MAPK）渠道在线粒体凋亡之中起着重要功用，而 MEK 是 MAPK 渠道三角洲的色氨酸还原酶。

深入研究看出 BRAF 用药威罗菲尼和约拉菲尼必须其会 III-IV 期 BRAF 基因型的症锥形归因于强烈的其所答，但 6～8 年底后症锥形会出现耐药性和疾小儿进展，这种耐药性部分是由于 BRAF 再介导或 MEK 基因型（参考图 2）。

重新组建其所用 BRAF 用药和 MEK 用药必须延展 PFS 和 OS，增加加成不下。少用的用药副产物以外水肿、疲劳、皮肤病、焦虑和头痛，BRAF 用药还能其会肤危害，如瘙痒、光敏、不必要角化时，甚至眼部。

图 2 BRAF 用药发生耐药性的原理

一新基本动态小儿人

一新基本动态小儿人不仅能提升实体的小儿因，还能提低治疗摘除不下和局部高度集中不下，其必须通过天气预报加成和术后小儿理顺利进行指标，对一新基本动态小儿人不其所答的症锥形可以改用更适合于的执行。低风险眼部癌的一新基本动态小儿人还处在20世纪阶段，以免疫对小儿人为主，以外类似物、抑制 CTLA-4 小儿原体、抑制 PD-1 小儿原体、BRAF 和 MEK 用药、T-VEC，之外医学实验仍在顺利进行之中。

（T-VEC 是一种溶瘤小儿毒，2016 年被核准用以小儿人中期眼部癌。T-VEC 必须在线粒体之中复制并诱发这些线粒体归因于淋巴线粒体-巨噬线粒体集落诱发因子（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被特赦。）

小结

（一新）基本动态小儿人在中期眼部癌的极佳引致了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期医学实验的验证结果，鉴于以前实验掩蔽到的不良事件直接影响症锥形孤独质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存质量的指标。

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编辑： 汪宇慧